逆合成规划
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逆合成规划（Retrosynthetic Planning）
核心定义
逆合成规划是一种从目标分子（如候选药物）逆向推导合成路径的系统性方法。其核心逻辑为：将复杂分子逐步拆解为结构更简单、商业可得的起始原料，直至所有前体均可直接购买。在人工智能驱动下，逆合成规划利用深度学习模型（如图神经网络、Transformer）自动学习反应规则，结合树搜索算法（如蒙特卡洛树搜索）高效探索合成空间，实现从“目标”到“原料”的路径自动化与优化。
关键技术点
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反应模板与规则库
基于文献或专利数据，提取化学反应通式（模板），覆盖碳-碳键形成、官能团转化等关键反应类别。AI模型（如神经机器翻译）将模板转化为可执行的“反应规则”，实现分子拆解的原子级精度。 -
图神经网络与分子表征
将分子视为图（原子为节点，键为边），通过消息传递网络学习分子拓扑特征与反应性。模型可预测给定子结构的最佳断键位置，以降低路径搜索复杂度。 -
蒙特卡洛树搜索与路径优化
借鉴围棋算法AlphaGo的搜索策略，以“模拟-选择-扩展-回溯”机制迭代探索合成树。结合成本函数（原料价格、产率、环境评分）选择最优路径，并自动避免死胡同或低效分支。 -
反应可行性评估
集成物理化学约束（如ΔG、立体化学冲突）与数据驱动概率模型（如基于Transformer的反应产率预测），过滤不可行或高风险步骤，提升规划成功率。 -
多目标贝叶斯优化
在分子可合成性、合成成本、绿色化学指标（如原子经济性）之间进行帕累托权衡，输出满足个性化需求的合成方案。
医学/神经科学应用场景
以首都医科大学神经病学研究所研发的针对阿尔茨海默病（AD）的tau蛋白聚集抑制剂为例：候选分子A具有高体外活性但结构复杂（含两个手性中心与多芳环骨架），传统化学家需数周手工设计路线。利用AI逆合成规划系统（如该单位开发的BNU-RetroSyn），输入目标分子结构，模型自动检索超过1000万条反应规则库，在15分钟内输出三条可评估路径：
- 路径1：通过Suzuki偶联与不对称氢化构建核心结构，原料商业可得，总产率预估32%；
- 路径2：利用Ugi多组分反应一步构建骨架，但需定制硼酸原料，成本高出40%；
- 路径3：采用酶催化立体选择性合成，绿色溶剂可回收，但需额外验证酶的通用性。
经湿实验验证，路径1在实验室成功合成，总收率29%，耗时仅4天（传统试错需3周）。该范式大幅提升了神经退行性疾病药物先导化合物从“虚拟设计”到“实物验证”的转化效率，为快速解析AD病灶相关机制提供了物质基础。
